作者:  来源:上海药物研究所  发布者: 亦云  类别:新闻扫描  日期: 2008-06-26  

          心房纤颤(Arial  fibrillation,简称房颤)是最常见的一种心律不齐，发病率随老龄化而增加，是威胁老年人群生命健康的一个重要病症。目前临床使用的抗心律不齐药物对房颤有一定疗效，但对心房选择性不高，并可引起致命性心室纤颤，因此开发选择性抗房颤药物是国际医药界重大课题之一。近年来发现一种心肌复激化电流IKur，只存在人心房肌,而不存在人心室肌，因此IKur被认为是发展选择性抗房颤药物的靶点，选择性IKur抑制剂可延长心房肌不应期，拮抗心房纤颤，而对心室电活动无影响。跨国制药公司正在开发这类选择性抗房颤药物，但目前还没有这类药物上市。 

          香港大学医学院医学系李贵荣博士是国际上较早从事人心房细胞生物电流IKur研究的科学家之一。上海药物所秦国伟课题组于2003年开始与李贵荣博士合作，从中草药中筛选有选择性的IKur抑制剂，发现藏药雪莲花总提取物显著抑制人心房生物电流IKur，后在生物活性指导下从氯仿部位中分得有效成分化合物A，鉴定其为已知黄酮acacetin。考虑雪莲花资源有限，研究人员用二步反应完成acacetin的合成，满足了进一步研究所需药量。研究表明acacetin抑制人心房肌细胞电流IKur，延长心房肌细胞动作电位时程。离子通道选择性研究表明，acacetin也抑制心房肌细胞IKACh，对心肌复激化生物电流hERG  (IKr)和IKs有一定的抑制作用，对心肌细胞其它生物电流如INa,  ICa.L和IK1  没有抑制作用。  十分重要的是，在离体灌注兔心实验中，acacetin不延长心电图QTc间期。麻醉犬实验发现，十二指肠给药(5mg/kg)显著延长心房不应期而不增加QTc的间期。而临床抗心律不齐药甲磺胺心定(sotalol)在延长心房不应期同时，增加QTc的间期，说明acacetin不同於甲磺胺心定，有心房选择性，不会引起致命性心室纤颤。在急性房颤犬实验中，单次给药2.5-10mg/kg，显著防止房颤的发生，作用比甲磺胺心定强。更有意义的是，在小鼠用最大溶解度的最大灌胃量(900mg/kg)，连续观察两周，无一动物死亡。此外，致突变试验发现，50微摩尔  acacetin  无致突变作用。表明化合物acacetin是一个天然的毒性极低的高选择性抗房颤先导化合物，值得进一步研究和开发。 

          Acacetin的抗房颤作用为首次发现，目前已与香港大学联合申请美国专利，同时本研究成果已发表于国际著名杂志Circulation（117  2449-2457，2008；IF12.755），随后被《自然中国》作为研究亮点予以介绍（  “Atrial  fibrillation：  Back  in  the  rhythm”，Published  online：11  June，2008）